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怎样避免患上癌症?龙虾的基因序列给人类带来启示。

作者:Jennifer M. Polinski

为什么美国大龙虾可以保持无癌状态?美国龙虾的基因组测序数据揭示了这个秘密。


让我们把目光对准美国龙虾,一种生活在野外,寿命可以长达100年的底层甲壳动物。

科学家们一直很疑惑,为什么龙虾有着这么惊人的寿命:龙虾不会随着年龄增长而变得老弱病残,而且很少患癌症。

现在,研究人员已经发表了第一份高质量的龙虾基因组图谱,通过基因测序分析,对龙虾的免疫系统和基因组稳定性获得了令人惊讶的见解,这也许有一天有助于回答有关龙虾和人类衰老的基本问题。


龙虾与我们“非常不同”。

这项基因数据分析工作是非常艰巨的任务,因为美国龙虾的基因组比人类的基因组还要长。

就像陈年的贵州茅台或五粮液,美国龙虾(homarus americanus)似乎只会随着岁月的流逝而变得更强壮。经历新陈代谢的巨大变化,他们不会随着年龄的增长而失去力量,或者失去生育能力。他们的一生也在变得越来越大。据估计,有近40%的人会在成长到某个时候被诊断出癌症,而2008年的一份60多年的研究文献回顾发现,只有一个美国龙虾肿瘤生长的案例。


为了弄清龙虾基因是否掌握了它们不会患癌而且长寿的秘密,格洛斯特海洋基因组研究所GMGI的研究人员在2015年启动了一个项目,对龙虾的整个基因组进行测序。最初,研究小组使用标准的“短读”技术对对基因组进行测序分析,一次只能处理龙虾基因组的很小片段,直到2017年,研究小组才对不到一半的基因组进行了测序。GMGI的两位研究人员,生物化学家安德里亚·博德纳尔和海洋生物学家詹妮弗·波林斯基,决定使用新的长阅读测序技术进行额外的测序。他们对美国龙虾重新进行了完整的分析,获得了迄今为止最完整的龙虾基因组图谱,估计捕获了整个序列的72%。他们将美国龙虾的基因数据与其他七种海洋无脊椎动物的基因序列进行比较,发现了几十个与神经细胞功能、免疫力、基因组完整性和细胞存活相关的基因组被富集或扩展的样本。


例如,研究人员发现编码多种蛋白质的基因有助于调节离子通过细胞膜的运动,称为配体门控离子通道,甚至发现了一种新型的通道。离子通道在许多生理过程中起着关键作用,从神经细胞的放电到免疫细胞识别外来物质。新发现的离子通道结合了免疫系统和神经系统的典型功能,表明独特的神经免疫相互作用可能有助于美国龙虾抵抗疾病。


研究人员惊奇地发现,与哺乳动物和果蝇相比,龙虾几乎没有激活细胞程序性死亡的基因。在大多数动物中,这个过程抑制肿瘤并清除病变细胞。

波林斯基Polinski说,由于龙虾几乎从来不会得肿瘤,研究小组希望能找到更多与激活细胞程序性死亡有关的基因。

相反,研究人员发现了更多已知的抑制细胞程序性死亡的基因,这表明龙虾可能依赖不同的策略来抑制肿瘤生长。

美国龙虾,节肢动物系统发育树和基因家族

图1. 美国龙虾,节肢动物系统发育树和基因家族        (Sciencemag)


与美国龙虾基因组稳定性和细胞存活相关的基因

保持基因组的保真度对于维持长寿和阻止肿瘤性疾病的形成至关重要;因此,研究人员分析了有与美国龙虾基因组稳定性相关的基因。

与短命节肢动物相比,研究人员对龙虾中扩展的基因家族进行检测,发现有几种基因家族在维持基因组完整性和细胞存活方面发挥作用,如Argonaute(AGO)蛋白家族成员和凋亡抑制剂。为了更详细地研究这一点,研究人员收集了326个基因,包括已知在DNA修复、细胞周期调控、肿瘤抑制、凋亡、染色体结构和转座子沉默中发挥作用的基因。在这326个基因中,237个在龙虾基因组中至少有一个同源物,超过75%的被调查基因与DNA修复、肿瘤抑制、细胞周期和染色体结构有关。其中包括TP53(肿瘤蛋白p53)的三个同源物以及AGO基因家族和DNA修复基因的扩增,特别是那些在双链断裂修复中起作用的基因。相反,只有50%的基因与细胞凋亡相关。

识别编码转录因子p53的三个同源物特别有意思,因为它通过调节参与细胞周期调节、DNA修复和凋亡的基因的表达来保护基因组完整性。对龙虾发育阶段和成体组织的转录组的分析证实,所有三种p53同源物都有活性表达,相应的转录物被用于绘制TP53基因的外显子结构(图5A)。所有三种龙虾同源物都具有p53家族成员特有的反式激活、DNA结合和四聚结构域(图5A)。一个同源物也含有sterile alpha-motif (SAM)结构域,与软体动物、棘皮动物和人类的家族成员p63具有最高的相似性(图5C)。三种龙虾p53/p63同源物之间的成对比较显示有限的相似性(24.5-29.4%),表明高度的差异。龙虾同源物p63-like和p53-like2在所有发育阶段和所调查的成体组织中均有表达,其中p53-like2在神经系统组织中的表达水平较高(图5B)。另一种p53同源物(p53-like1)的表达模式更为有限,在发育阶段表达水平较低,在肠和肝胰腺中表达水平较高(图5B)。p53除了扮演“基因组守护者”的角色外,还参与许多不同的代谢、生理和发育过程的调控,这一观察结果可以解释这些不同的表达模式。

龙虾基因组中p53家族成员的基因结构、表达和系统发育

图5.   龙虾基因组中p53家族成员的基因结构、表达和系统发育


博德纳尔说,更多的研究可能有助于解释龙虾如何保持几乎没有癌症,以及将这些研究数据转化为人类服务。

“人类的寿命已经非常长了,”她告诉美格君,“人类生物学的问题是,我们的寿命大部分是在衰退中度过的,尤其是在我们年迈的时候,我们的疾病和发病率随着年龄增长而增加。”她希望从龙虾基因组中获得的发现,最终可能研发出新的药物或对新陈代谢在长寿中所起作用获得新理解。


同时,波林斯基认为龙虾基因组的应用更为直接。”龙虾对水温非常敏感,”她说。随着北大西洋的海水变暖,美国东部和加拿大沿海的龙虾正在向北迁徙,横扫新英格兰南部的龙虾渔场因此惨遭灭顶之灾。波林斯基说,更多地了解龙虾可能对这种压力做出的反应,可以帮助科学家更好地了解龙虾在未来几年将如何迁徙,以及它们的种群结构在迁徙过程中可能发生的变化,这可能为渔业管理者预测自己的未来提供一个重要工具。


参考文献

The American lobster genome reveals insights on longevity, neural, and immune adaptations

Jennifer M. Polinski et al.


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文章分类: 科技最前线
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