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新冠病毒N蛋白与帕金森蛋白间相互作用加速了淀粉样蛋白的形成

作者:Christian Blum

目前当人们感染了新冠病毒Covid-19后,症状不仅限于呼吸道。该病毒还会影响其他器官和组织。SARS-CoV-2 已在不同大脑区域的神经元中被发现。据报道,许多感染 SARS-CoV-2 的患者有急性和亚急性神经系统并发症。 其中一种并发症,嗅觉丧失,是帕金森病 (PD) 中常见的运动前症状。这种症状和最近关于新冠病毒感染后,有相对年轻的患者出现帕金森病病例的报告表明,SARS-CoV-2感染与帕金森病的发展之间可能存在联系。

由荷兰特温特大学科技学院的科学家Christian Blum等人组成的研究小组对此进行了研究,发现SARS-CoV-2 N 蛋白与一种称为 α-突触核蛋白的神经元蛋白相互作用,并加速了淀粉样原纤维的形成,病理蛋白束具有与帕金森病有关。该研究成果发表在ACS Chemical Neuroscience 上。

除了呼吸道症状外,SARS-CoV-2 还会引起神经系统问题,例如嗅觉丧失、头痛和“脑雾”。然而,这些症状究竟是由病毒进入大脑引起的,还是由免疫系统响应病毒在大脑中释放的化学信号引起的,仍存在争议。在帕金森病中,一种称为 α-突触核蛋白的蛋白质会形成异常的淀粉样纤维,导致大脑中产生多巴胺的神经元死亡。而嗅觉丧失是帕金森病的常见运动前症状。某些病毒已建立病毒感染和神经变性之间的联系。 最著名的例子是1918年的西班牙流感大流行,它与昏睡性脑炎的增加同时发生,随后是大量的脑炎后帕金森病病例。

这些情况让 Christian Blum、Mireille Claessens 及其同事怀疑 SARS-CoV-2 的蛋白质成分是否会触发 α-突触核蛋白聚集成淀粉样蛋白。他们选择研究病毒的两种最丰富的蛋白质:帮助SARS-CoV-2 进入细胞的刺突 蛋白(S-蛋白),以及将 RNA 基因组封装在病毒内部的核衣壳 蛋白(N-蛋白)。

在试管实验中,研究人员使用结合淀粉样原纤维的荧光探针表明,在没有冠状病毒蛋白的情况下,α-突触核蛋白需要 240 多个小时才能聚集成原纤维。添加 S蛋白没有效果,但N蛋白将聚集时间缩短到 24小时以内。在其他实验中,该团队表明 N- 和 α-突触核蛋白直接相互作用,部分是通过它们相反的静电荷,至少有 3-4 个 α-突触核蛋白与每个 N-蛋白质结合。接下来,研究人员将N蛋白和荧光标记的α-突触核蛋白注射到帕金森病的细胞模型中,使用的 N蛋白浓度与在 SARS-CoV-2 感染细胞中预期的浓度相似。

与仅注射 α-突触核蛋白的对照细胞相比,注射两种蛋白质后死亡的细胞数量大约是其两倍。此外,α-突触核蛋白的分布在与两种蛋白质共同注射的细胞中发生了改变,并观察到了拉长的结构,尽管研究人员无法证实它们是淀粉样蛋白。研究人员说,尚不清楚这些相互作用是否也发生在人脑的神经元内,但如果是这样,它们将有助于解释 COVID-19 感染与帕金森病之间可能存在的联系。



SARS-CoV-2蛋白不存在和存在时 αS 的聚集

图 1. SARS-CoV-2蛋白不存在和存在时 αS 的聚集。

(a) 在 S蛋白不存在(黑色)和存在(颜色)的情况下 αS 的聚集测定。聚集过程之后是记录淀粉样蛋白结合染料 ThT 的荧光。该测定在 10 mM NaCl 浓度下进行,含有 50 μM αS 和 0.1 μM(红色)、0.5 μM(橙色)和 1 μM(蓝色)S-蛋白。ThT 荧光强度 ( I ) 归一化为平台值。

(b) 在 N蛋白存在下基于ThT的 αS 聚集测定。该测定在盐浓度为 10 mM NaCl 和 50 μM αS 和 0 μM(黑色)、0.1 μM(红色)、0.5 μM(橙色)、0.8 μM(绿色)和 1 μM(蓝色)N 蛋白下进行。ThT强度(I) 归一化为初始平台值。

(c) 在 50 μM 的 αS 浓度下,盐浓度对 0.5 μM(橙色)、0.8 μM(绿色)和 1 μM(蓝色)N 蛋白浓度的聚集滞后时间的影响。这些点代表三个独立测量的平均值,误差条显示标准偏差。

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参考文献

Interactions between SARS-CoV-2 N-Protein and α-Synuclein Accelerate Amyloid Formation

Slav A. Semerdzhiev, Mohammad A. A. Fakhree, Ine Segers-Nolten, Christian Blum, and Mireille M. A. E. Claessens


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