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肿瘤抗药性是怎样形成的?研究发现晚期癌症的结构变异提示了这种耐药机制

作者:Magigen

肿瘤抗药性是怎样形成的?

晚期癌症中出现的一些结构变异可以让我们对患者接受的治疗进行追索,从而针对治疗耐药性的发展过程、找到产生这种抗药性的机制、以及对抗这种耐药性的方法。

来自美国和加拿大的研究人员从BC Cancer的个性化OncoGenomics计划中分析了570例晚期和转移性癌症,找到了数百种基因,这些基因的表达被附近的结构变异断点改变。研究人员还发现,这些SV介导的基因表达变化与较差的患者存活率相关,并且高SV负荷与先前用DNA烷化剂或紫杉烷治疗相关。

贝勒医学院医学教授兼癌症生物信息学联合主任Chad Creighton说:“对治疗的抗性是癌症中的一个大问题,它会导致最糟糕的结果。通常,我们不知道是什么导致了肿瘤的抗药性,我们的做法是回答该问题的一种方法,因为它提供了一种策略来鉴别可能涉及的基因,并可能提出其他治疗方法。”

该研究成果星期二发表在Cell Reports杂志上。

在POG570数据集中,该数据集包括来自18个器官组的晚期和转移性肿瘤的DNA和RNA测序数据,研究人员检查了基因表达与附近SV断点之间的关联。在整个队列中,他们确定了68500多个体细胞SV,并归巢于数百个基因,这些基因的表达相对于那些SV发生了变化。

研究人员提出,这些事件背后的机制可能包括拓扑关联域的破坏,增强子劫持和易位反转录转座子,尽管他们也确定了长散布元素和短散布元素的作用。

这些基因包括了参与信号受体活性,G蛋白偶联受体信号传导途径和化学刺激检测的基因,还包括PLEKHG2,其mRNA表达增加与一系列肿瘤类型的患者预后较差有关。

许多具有SV相关表达变化的基因进一步与患者存活相关。在研究人员确定的80个这样的基因中,三个-EGFR,FANCA和PIM1-具有良好的癌症联系。这80个基因的特征进一步与癌症基因组图谱数据集中以及肺癌、小儿脑癌和乳腺癌等肿瘤类型中较差的患者结果相关。

由于POG570队列中的大多数患者在活检和基因组分析之前都接受了全身治疗,因此研究人员检查了治疗对SV发生的影响。他们发现用紫杉烷或DNA烷化剂治疗的患者具有更高的肿瘤SV负荷,特别是影响代谢相关基因表达的SV。同时,用拓扑异构酶I抑制剂治疗的患者具有影响染色质相关基因的SV相关表达变化。这些可能指向潜在的治疗耐药途径。

Creighton说:“我们的研究结果可以帮助确定癌症对治疗产生抗药性的潜在机制,这些基因可以代表晚期癌症环境中潜在的新治疗靶点。此外,可以考虑增加这些新疗法的组合。”   


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