欧洲IVD体外诊断产品新法规将严重影响实验室自建检测的使用

作者：Petrone

欧洲新的IVD体外诊断法规不仅重新塑造了监管检测产品制造商的监管方式，而且对现有自行测试、分析的实验室的监管也开始大幅增加。

当这个新的IVD体外诊断法规IVDR将于2020年5月生效，不仅市场上的所有IVD产品要获得认证标准组织（称为通知机构或NB）的批准，而且实验室自建检测的提供者也要求使其检测符合新法规。

实验室自建检测项目， laboratory-developed test，简称LDT.

新的IVDR法规意味着使用自建检测LDT的实验室将使用商业化、CE-IVD认证的测试，或者向地方当局证明其使用LDT的理由。他们还被要求为其LDT创建和维护档案，其中包括有关其制造和使用的信息以及性能数据。

与欧洲即将退出的LDT法规（该法规为欧洲实验室提供了极大的灵活性和自主性）相比，IVDR无疑增加了LDT或IVDR所称的内部生产设备的监管负担，并使实验室担心IVDR将影响其运营，以及他们对新法规如何实施的困惑。

熟悉IVDR的人士表示，一些实验室几乎故意不去了解新法规，而另一些实验室则希望欧盟委员会将2022年5月26日的过渡结束日期再推迟一年，就像他们去年在IVDR的姐妹监管改革医疗器械规管（MDR）中所做的那样，引用了COVID-19新冠病毒大流行带来的问题。

根据欧盟理事会最近的一项请求，欧盟委员会将于本月公布一项立法措施提案，以解决IVDR的问题。

生命科学和知识产权律师、阿姆斯特丹Axon律师事务所创始合伙人埃里克·沃勒布雷特（Erik Vollebregt）说：“肯定有人知道，有人怀疑，有人在黑暗中，还有人恐慌。”

在过去几年中，Vollebregt一直在与IVD制造商讨论如何使其现有的测试目录以及未来的诊断符合IVDR，这是一项艰巨的任务，到目前为止，只有六个通知机构获得了认证，从而形成了一个很长的等待名单，等待审查其提交的内容。他还与提供LDT的实验室进行了沟通，他认为其中一些实验室对于IVDR在新制度下的活动预示着什么几乎有意置之不理。

根据先前管理IVDs的法规（1998年的体外诊断指令），只有大约五分之一的测试需要监管机构的批准。实验室可以自由使用他们想要的测试，包括LDT。但根据新的IVDR，实验室必须要么使用CE IVD标记的测试，要么证明为什么必须使用LDT，并保存测试文档。Vollebregt观察到，一些实验室的反应是像鸵鸟一样把头埋在沙子里。

Vollebregt说实验室没有意识到IVDR对他们的自主性带来很大的阻碍。他将实验室未能考虑IVDR带来的变化描述为“有点鲁莽的傲慢”，并说他们早就应该注意到这些变化。

Vollebregt说：“实验室表示，他们对此措手不及，要么是因为这真的令人惊讶，要么是因为他们没有注意到，但这些规定从一开始就在IVDR中，所以这要追溯到2012年提出该提案时。”。他指出，提供LDT的实验室组织严密，并保持其他认证，包括就业和税收立法。他们知道这些。

但是，正如Vollebregt所指出的，原因远不止这些。一个方面是缺乏通知机构NB，这可能会限制明年5月市场上已处理的可用的IVD产品。

然而，实验室内部在资金和专业知识方面也缺乏资源，无法监督数千个LDT的过渡，这些LDT服务于受IVDR影响的约5亿人口的地区。

监管机构也缺乏在实验室广泛执行IVDR条款的人员，如何解释这些条款仍在争论中。

Vollebregt说：“作为IVD专家又愿意在政府执法部门工作的人很难找。“尽管有，但它们都被NB以及Abbotts和Roche Diagnostics这些大公司挖走，因为它们需要这些人才来过渡。”

位于荷兰阿纳姆的监管事务咨询公司QServe也一直在挖这些专家。根据QServe执行董事博斯的说法，该公司已经从五年前的大约十几人发展成为85名全职员工和40名承包人的规模。博斯说：“这部分与MDR和IVDR有关。“问题不仅在于打击人们，还在于教育他们，长期的专家将会短缺。”

与Vollebregt一样，博斯表示，鉴于过渡期结束不到8个月，立法于2017年实施，讨论IVDR对实验室的影响已经有点晚了。尽管如此，他表示，即使制造商和实验室都努力履行规定，仍有一些解决方案可以保持欧洲医疗保健的顺利运作。具体而言，博斯表示，制造商和实验室可以联合提供必要的监测数据，以便在IVDR条件下，将测试产品和LDT保持在市场上。

他说：“实验室在一定程度上遇到了麻烦，因为他们已经修改了许多现有的CE-IVD标记测试。”。他建议实验室可以与制造商共享数据。这既有助于实验室保持其检测符合法规，也有助于测试人员的试剂盒更符合实验室的实际需求。博斯建议：“这些利益相关者共同努力，有可能解决许多问题。我相信这种合作可能是推进解决方案的一部分。”

博斯还建议，尽管2022年5月26日出是“最后日期”，但欧洲当局意识到，如果不能对实际情况做出一些调整，即缺乏NB容量，积压的测试提交，以及困惑，则灾难迫在眉睫，

或者至少说，大量使用LDT的实验室仍然不完全确定如何理解IVDR法规，而当地监管机构也一样不清楚如何使用这些法规。

然而，博斯说，这样也起到了其他作用，例如保证护理质量。

博斯说：“这是医疗保健，所以我们不能发生灾难，这也是为什么当局向我们保证会有临时解决方案。他建议这种解决方案可能比IVDR申请日期的简单延迟更复杂。他指出，无论监管机构如何设计，混乱已经开始，制造商已经开始向国家当局查询测试授权，如果他们无法及时获得CE-IVD标志。

不知所措的境地

对于LDT的用户来说，要他们使用CE-IVD标记的测试来代替他们自己的自制产品，加上缺乏向市场提供这些测试的机构，这是一个挑战。

IVDR对实验室意味着什么，也存在着广泛的无知。然而，随着2022年5月最后期限的临近，这种情况正在发生变化。

荷兰乌得勒支玛西玛公主儿科肿瘤学中心诊断实验室主任巴斯蒂安·托普斯说：“当我们在荷兰起步时，对这项规定的了解很少。”托普斯说，其他欧洲国家的实验室不知道这项新规定，“认为它没有影响到他们，基本上忽略了它。”

托普斯是IVDR工作组的成员，该工作组由来自病理学、遗传学和微生物学实验室等多个学科的荷兰利益相关者组成，旨在为实验室解释IVDR，并在与监管机构联络时代表他们。IVDR工作组去年发布了有关IVDR对LDT影响的指南，托普斯表示，其他欧洲国家也成立了类似的工作组，以解决它们共同面临的问题。

虽然各实验室正在合作，以了解IVDR对其运营的影响，但托普斯表示，在过渡期结束后，在如何解释条款方面，很可能会有一些自由。

托普斯说：“我认为我们将在一段时间内处于不确定状态，不仅因为我们不知道如何解释IVDR，还因为那些必须检查我们的人，那些必须确保每个人都必须遵守新规定的地方当局，也不知道该规定到底是关于什么的。”。

在这种情况下，没有什么会立即改变，实验室可以继续使用他们的LDT，因为他们与当地检查员一起工作，使他们的操作符合他们对IVDR不断发展的理解。他指出，IVDR也有可能像MDR一样被推迟。托普斯说：“很多系统都应该到位，但并没有到位。”。

代表欧洲实验室利益的一个更大的组织是生物医学联盟，该联盟由地区医学协会组成，包括约40万名研究人员和医疗专业人员。五月份，生物医学联盟的代表撰写了一篇论文，概述了IVDR将如何影响内部IVD的使用。在报告中，他们敦促实验室任命专门的监管合规团队，制定一份清单，以规划其在IVDR下的分析组合，并努力实现合规性，尽管关于如何在实验室中实施IVDR的争论仍在继续。

作者写道：“在没有完整说明的情况下，监管专业人士通常建议拥抱灰色：毫不拖延地开始，做看似合理的事情。”。他们还提供了一些关于欧洲LDT使用情况的数据。荷兰实验室和医院的一份清单显示，在接受调查的四分之一实验室中，约有一半的检测是LDT。临床化学和一般血液学实验室倾向于使用CE IVD标记试剂盒，而特殊血液学、免疫学和医学微生物学实验室更经常地依赖于内部测试。这些数据与比利时鲁汶大学医院提供的信息一致，医院实验室使用的42%的测试是CE IVD标记试剂盒，47%是LDT，11%是改良CE IVD标记试剂盒。

生物医药联盟IVD工作组执行经理兼主要顾问Loredana Simulescu在一封电子邮件中表示，鉴于这些数字，欧洲的实验室将受到IVDR的“严重影响”。她指出，IVDR的实施进展缓慢，可能意味着已批准的CE IVD标记试验的短缺，同时实验室的监管负担也带来了新的压力。即使有一个认可的测试可用，期望实验室切换到另一个测试也是另一个挑战。

Simulescu说：“我们欢迎为实验室的质量管理体系和LDT的验证制定高标准。然而，一旦有一种等效的CE标记测试可用，就禁止使用LDT，这威胁到实验室为诊断性患者提供持续、完整和**的护理测试组合的能力。”

生物医药联盟的IVDR工作组呼吁提供与法规实施相关的额外指导和应急计划。特别是，它敦促在满足两个条件后，对最不发达国家进行为期两年的过渡：提供Eudamed，这是新监管框架运作的核心数据库，以及针对最不发达国家的指导。

Simulescu说：“在LDT过渡期开始之前，大多数测试都必须配备CE IVD。只有这样，实验室才能检查符合IVDR的CE IVD，将其与LDT进行比较，建立必要的基础设施，如为CE-IVD购买合适的平台或仪器，并进行验证测试，”她说。生物医学联盟是欧盟委员会医疗器械协调小组IVDR工作组的利益相关者观察员，因此可以向当局提出建议。他们是否愿意根据这些要求作出调整仍然不得而知。

Simulescu强调：“我们过去一直认为时间在流逝，实施进展不够快。我们和其他利益相关者也呼吁制定应急计划。”

等待布鲁塞尔的回应

生物医药联盟并不是推动委员会修改其实施IVDR计划的**利益相关者。5月，欧洲制药工业和协会联合会、欧洲癌症患者联盟和英国生物技术公司Diaceutics发表联合声明，呼吁暂停一年，然后分阶段实施IVDR。

他们警告说，如果不这样做，可能会对欧洲的医疗保健造成负面影响。

当时，总部位于贝尔法斯特的Diaceutics首席运营官Damian Thornton警告说，IVDR的实施对持续获取检测试剂盒和LDT带来了挑战。Diaceutics通过其DXRX平台为客户提供诊断商业化解决方案，他本周所说的情况自春季以来没有多大变化。和其他人一样，许多实验室仍然不知道如何应对这一规定。

Thornton说：“我们已经对实验室进行了几次调查，对于一项将在不到一年内生效的法规，对其潜在影响的认识并不像我们希望的那样被推进。病理学家的知识水平也不全面，”

Diaceutics询问的一些实验室表示，他们缺乏资源，需要帮助才能使其分析组合符合要求。这些组合在某些情况下是巨大的。Thornton提供的数据显示，大约70%的德国和法国实验室使用LDT，许多实验室修改了他们所获得的商业测试，以适应现有的工作流程和内部平台。因此，一项强制他们使用成套设备的法规将为实验室带来资本成本，他们可能需要购买新设备才能做到这一点。然后是英国脱欧，这引发了关于IVDR可能如何影响北爱尔兰和英国实验室的问题。根据北爱尔兰协议，在英国脱离欧盟后，这两个国家拥有不同的框架。

Thornton认为，所有这些不确定性也可能导致检测的下降，这将伤害患者。他指出，Diaceutics通过其DXRX平台开发了一套全球培训计划，旨在帮助实验室制定合规路线图，以减轻新法规的影响。Thornton说：“为了确保尽可能多的患者获得他们所需的治疗，制药公司参与这些计划以支持进行治疗测试所需的实验室是至关重要的。”。

面对这一切，实验室仍然计划将其运营与IVDR保持一致，即使其实施被推迟或在最后一分钟商定了一些其他应急计划。

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