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2021年德国基因治疗技术聚焦作者：Claudio Mussolino 在过去的三十年里，基因治疗取得了爆炸性的发展。自1990年**次试验以来，为了治疗由于缺乏腺苷脱氨酶ADA而导致的罕见免疫缺陷，全球范围内，各种基因疗法的临床研究清楚地显示了利用基因治疗人类疾病的巨大潜力。 然而，这条道路并不总是一帆风顺的，在这30年漫长的旅程中发生的悲惨事件，虽然数量有限，但已经导致在临床批准之前，需要制定更谨慎的方法和彻底的监管程序。 随着精准基因编辑技术的诞生，在2010年的首次临床应用，利用T细胞抵抗HIV感染，基因治疗领域开始了一个令人兴奋的新时代。 这在2020年达到了一次顶峰，两位研究人员，因为开发了一种突破性的精确基因组编辑方法CRISPR-Cas9，获得了诺贝尔化学奖。 然而在基因治疗技术应用的同时，也暴露了滥用基因组编辑技术带来的潜在危险，**个基因编辑的人类诞生了，随后，推动这种非法应用的科学家被判入狱。 欧洲处于基因治疗领域的前沿，为了应对罕见疾病和癌症，公共和私营部门进行了大量的投资，推动了新型和更有效的基因治疗方法的发展。 在体外对患者来源的细胞进行有效修饰，以纠正遗传缺陷、替换缺失的基因功能、或调节保护基因的表达，人们已尝试成功建立多种疾病的创新疗法。 细胞疗法作为能够根除造血系统恶性肿瘤的有效抗肿瘤药物，已被批准商业化。直接体内基因治疗最近也被授权用于治疗某些类型的视网膜失明和脊髓性肌萎缩症。 根据ClinicalTrials.gov网站数据，迄今为止，德国已探索了50多项临床研究，积极参与开发和测试创新药物，以造福患者，推动基因治疗领域的发展。 在这里，我们回顾了德国各地的研究小组在一系列研究主题上的**贡献。这些包括逆转录病毒基因治疗的载体开发和临床开发，这是产生更有效的细胞疗法的关键一步。特别是，高效的病毒载体在基于T细胞或NK细胞的有效癌症免疫疗法的产生中发挥了关键作用。当与诱导多能干细胞（iPSC）技术或造血干细胞（HSC）相结合时，病毒载体可用于体外工厂化生产，以大规模生产适于移植的效应细胞。这对未来建立新的现成细胞疗法具有重要意义。尽管在临床上取得了毋庸置疑的成功，但与整合载体的使用相关的、不可小觑的遗传毒性风险促使人们对替代工程策略的探索。 这为精准基因组编辑技术提供了一个机会，在过去十年中，精确基因组编辑技术在试图开发降低这些风险的新程序方面有了巨大的发展。 一方面，以半随机整合模式为特征的转座子系统正在接近临床应用，提供了**个证据，证明T细胞基因组可以通过无病毒系统修饰，以表达嵌合抗原受体CAR。 这可能会简化生产、并降低毒性。 另一方面，采用基于转录激活物类效应物或CRISPR-Cas专门设计的核酸酶的精准基因失活已用于临床目的T细胞修饰。 在这种情况下，大规模生产经编辑的T细胞，使这些经修饰的T细胞能够在临床上用于防治艾滋病毒感染、或其他T细胞相关疾病。 类似地，精准的基因组编辑已被应用于为CAR-T细胞，提供额外的功能，目的是改善其安全性和制造程序。 自1990年整合病毒载体的基因治疗开始以来，我们见证了科学家持续不断的努力和成果，将这些策略应用于造血干细胞，以提供造血系统疾病的终身解决方案。 为了建立针对大量人类遗传缺陷的创新疗法，利用整合载体或精确基因组编辑技术，对HSC进行修饰取得了不同的成功。 由于目标细胞群体的异质性，此类程序**挑战性。这更彰显了增加我们对目标细胞群的了解，对于提高未来更有效的细胞疗法的重要性。 基因治疗并不局限于造血系统。类似的策略也被设计用来对付破坏性的人类疾病，如肌肉萎缩症。 在这种情况下，目前科学家正在大型动物模型中探索基因替换和基因编辑策略，以提供足够的证据，证明基因治疗可以为这些患者提供新的治疗机会。 然而，由于基因组编辑成分的潜在免疫原性，以及它们在脱靶的潜在有害活性，向前迈出的过大的步伐也引起了人们的担忧。 这为开发新的策略，以诱导对这些编辑工具的免疫耐受、以及开发更精确的技术或新策略，以避免DNA切割，如碱基编辑、初始编辑或最终表观基因组编辑等提供了新的机会。 相关阅读 |