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利用细胞工程实现CAR-T治疗实体肿瘤

作者:Gartner来源:Science

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美格君看了这份最新的关于CAR T细胞的研究成功,确实令人兴奋。这是利用基因编辑技术,改造CAR-T治疗方法的成功案例。

CAR-T细胞疗法的原理是利用改造过的患者T细胞,攻击癌细胞。

CAR-T细胞疗法用于治疗某些血癌,目前正在研究用于治疗其他类型的癌症。

这些疗法已经成功地用于治疗B细胞淋巴瘤患者,目前正在进行治疗许多其他类型血癌的临床试验。

近日,美国加州大学旧金山分校和赫尔辛基大学的研究团队发明了另一种利用CAR-T细胞治疗实体瘤的方法。该研究成果发表在发表在《科学》杂志上的,中文名为“用超敏感的T细胞回路感知抗原密度”。

这种新策略对CAR-T细胞进行编程,使其只杀死癌细胞,而不去杀死与癌细胞具有相同标记蛋白的健康细胞。

一般来说,CAR-T细胞对实体瘤的疗效比较差,因为它们必须迁移到肿瘤中,然后需要存活足够长的时间才能杀死所有的肿瘤细胞。

而肿瘤周围的细胞和分子通常具有免疫抑制作用,它们激活免疫检查点,导致car t细胞失去活性。

过度表达的肿瘤相关抗原,例如,表皮生长因子受体EGFR和人表皮生长因子受体2(HER2),是治疗性T细胞的有吸引力的靶点。HER2是所有乳腺细胞外部的生长促进蛋白。HER2水平高于正常水平的乳腺癌细胞称为HER2阳性。利用对HER2细胞的超灵敏识别,该新策略使用两步过程鉴定HER2阳性细胞。

但是,表达低水平靶抗原的正常组织与CART-T细胞会发生“off-tumor”毒性脱靶效应的交叉反应。

受天然超灵敏反应环路的启发,科研人员设计了一种两步正反馈回路,使人类细胞毒性T细胞能够根据 sigmoidal 抗原密度参数区分靶点。

解决方案需要先确定与癌症相关的表面结构。

当对诱导CAR构建的初步识别能力进行调节,需要结合某种亲和力,而这不同于CAR用于指导杀死这些细胞的亲和力,这时可以在两步“回路”中编程, 基于细胞表面目标蛋白的数量,非常准确的区分细胞,控制杀伤性T细胞功能。

研究人员目前正在深入开发该技术,以便可用于治疗卵巢癌。随着工作的进展,他们的目的是将该技术和CAR构建体的靶向分子更广泛地应用于恶性实体瘤。

Saksela实验室工作的博士后研究员Mäkelä兴奋的说,我们的目标是开发“多弹头导弹”,癌细胞将难以产生抗药性。  

增加HER2密度对T细胞具有协同作用, 它增加CAR表达和活性,导致sigmoidal形反应。

具有该回路的T细胞在体外和体内均能清楚地区分表达正常量HER2的靶细胞和表达100倍HER2的癌细胞。


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参考文献

T cell circuits that sense antigen density with an ultrasensitive threshold

CAR-T细胞给我们的教训

晚期甲状腺癌的CAR-T细胞疗法

CAR-T分泌BiTE,可避开抗原逃逸,且无明显毒性。   

淋巴瘤的CAR T细胞治疗   

CAR-T治疗的成功案例:小女孩Emily的新生   

CAR T细胞免疫疗法  






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