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肠道微生物和记忆有代谢和遗传联系的新证据

作者:Snijders来源:nature

经过最近几年的研究,科学家发现肠道微生物通过肠-脑轴关系与宿主行为有关;然而,其潜在机制仍有待探索。

最近Lawrence Berkeley国家实验室的科学家利用协同交叉小鼠CC,配合常规和无菌小鼠GF的微生物组和代谢组分析,提出了新证据,确定了宿主基因、肠道微生物群和记忆之间的联系。

研究表明,微生物群可能与遗传因素一起影响记忆。

研究团队确定泌乳lactate,一种由肠道微生物产生的分子,是促进记忆的关键分子信使。

我们知道喂食益生菌的小鼠,会带来一些好处,微生物会产生穿过血液的分子,并作为影响身体其他部位(包括大脑)的化学信使。

但是,到目前为止,尚不清楚哪些特定的微生物和微生物分子信使会影响记忆。

研究的挑战在于,老鼠独特的基因组成和环境条件也会影响其记忆和微生物群。

要知道微生物分子是否影响记忆,需要了解遗传和微生物组之间的相互作用。

在本研究中,研究人员利用CC小鼠,培育了29种不同的小鼠品系,以模拟人群的遗传和物理多样性。

包括不同大小、毛色和性格(例如,胆小或胆大)的小鼠。研究人员知道每种菌株的基因组序列。

全基因组关联分析GWAS确定了76080个单核苷酸多态性SNP中的715个,这些多态性与使用被动回避模型的短期记忆显着相关。

鉴定出的SNP富含已知与学习和记忆功能有关的基因。

通过对同一CC队列中肠道微生物群落的16S rRNA基因测序数据分析,进行菌种鉴定, 研究人员确定了与保留试验中较长潜伏期显着相关的特定微生物,包括与乳杆菌属的正相关。

与未进行接种的或只接种大肠杆菌DH10B的对照相比,单独接种乳酸杆菌(罗伊氏乳杆菌F275,植物乳杆菌BDGP2或短乳杆菌BDGP6)的无菌小鼠GF的记忆力显著提高。

与GF对照小鼠相比,非靶向代谢组学分析显示,在乳酸杆菌定殖的小鼠的粪便中,几种代谢物(包括乳酸)的水平显着更高。

此外,该研究证明只用饮食乳酸治疗就可增强常规小鼠的记忆力。

首先,研究团队对每个小鼠品系进行记忆测试。然后筛选每个菌株的遗传变异,并将这些变异与记忆结果相关联。

研究发现了两组与记忆相关的基因。一组是影响认知的新候选基因,而另一组基因是已知的。

接下来,研究人员分析了每种菌株的肠道微生物组,以便与已经拥有的遗传和记忆联系建立微生物联系。

研究人员确定了四个与改善记忆力有关的微生物家族。其中最常见的是一种乳杆菌罗伊氏乳杆菌L. reuteri。

为了测试这种关联,研究人员将罗伊氏乳杆菌喂给没有任何肠道微生物的无菌小鼠,然后测试小鼠的记忆。

相对于没有喂食微生物的无菌小鼠,他们看到了喂食微生物的无菌小鼠有显着的改善。当用其他两种乳酸杆菌之一喂养无菌小鼠时,发现了同样的改善。

虽然以前曾报道过乳酸杆菌与记忆之间的联系,但我们在这个无偏的遗传筛选中独立发现这种关系。

这些结果表明,遗传变异在很大程度上控制记忆,以及菌株间肠道微生物组成的差异。”

最后,研究人员要确定哪些微生物相关分子可能参与记忆增强。他们分析了无菌小鼠的粪便,血液和脑组织,每只小鼠喂食特定种类的乳酸杆菌。

泌乳lactate是常见的代谢分子副产物之一;它也是乳酸杆菌菌株产生的分子。

研究团队将lactate喂给先前确定记忆力差的小鼠,并注意到他们的记忆力得到改善。喂食lactate或乳酸杆菌微生物Lactobacillus的小鼠也具有增加水平的γ-氨基丁酸(GABA),这是一种与大脑记忆形成有关的分子信使。

为了了解相同的分子机制是否也适用于人类,研究人员联系了卢森堡大学的Paul Wilmes,他开发了一种模仿微生物与人体肠道组织相互作用的微型芯片。

当Wilmes和他的同事在这个芯片上测试罗伊氏乳杆菌时,他们发现微生物产生的乳酸穿过人体肠道组织,表明它可以进入血液并可能流向大脑。

虽然这项研究强化了饮食,遗传和记忆等行为相关联的观点,但还需要进一步的工作来证明乳酸杆菌是否可以改善人类的记忆力。

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图、 乳酸杆菌Lactobacillus或泌乳lactate处理对记忆的影响。

a、通过多变量Cox回归分析识别与CC小鼠记忆相关的微生物。

b、与未进行接种、或接种了大肠杆菌接种的对照相比,用单独种类的乳杆菌(L. reuteri F275, L. brevis BDGP6 或 L. plantarum BDGP2)接种的GF小鼠记忆显著改善。


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参考文献

Genetic and metabolic links between the murine microbiome and memory

Jian-Hua Mao, Young-Mo Kim, Yan-Xia Zhou, Dehong Hu, Chenhan Zhong, Hang Chang, Colin Brislawn, Sasha Langley, Yunshan Wang, B. Y. Loulou Peisl, Susan E. Celniker, David W. Threadgill, Paul Wilmes, Galya Orr, Thomas O. Metz, Janet K. Jansson & Antoine M. Snijders


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