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AeroNabs分子气雾剂防止新冠病毒感染

作者:Jason Alvarez来源:ucsf.

在加州大学旧金山分校的Michael Schoof带领下,一组研究人员设计了一种完全人工合成、可随时生产的分子,它可以将SARS-CoV-2病毒感染我们细胞的关键机制束缚起来。

使用活病毒的实验表明,这种分子是迄今为止发现的最强的SARS-CoV-2抗病毒药物之一。

研究人员用称之为“AeroNabs”的气雾剂配方进行测试,这些分子可以通过鼻喷雾剂或吸入器自行给药。每天使用一次,AeroNabs可以提供强大、可靠的防御SARS-CoV-2。

科学家们的目标是使需氧化合物作为一种廉价的非处方药物,广泛应用于预防和治疗COVID-19。

加州大学旧金山分校生物化学研究员Peter Walter博士认为AeroNabs比可穿戴形式的个人防护设备PPE更有效,它可以作为PPE的分子形式,在疫苗为COVID-19提供更持久的解决方案之前,它可以作为一个重要的解决方案。

对于那些无法获得或对SARS-CoV-2疫苗无效的人,AeroNabs可能是针对COVID-19的更持久的防线。

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来自美洲驼的灵感设计

AeroNabs的灵感来自美洲驼体内天然的纳米体,一种类似抗体的免疫蛋白。

虽然它们的功能与人体免疫系统中发现的抗体非常相似,对于SARS-CoV-2来说,这种纳米抗体具有许多独特的优势。

例如,这种纳米体比人抗体小一个数量级,这使得它们在实验室中更容易操作和修饰。

它们的小尺寸和相对简单的结构也使得它们比其他哺乳动物的抗体更稳定。

此外,与人类抗体不同,该纳米体可以轻松且廉价地大规模生产。科学家将含有分子型板的基因插入大肠杆菌或酵母中,并将这些微生物转变为高产纳米材料工厂。

几十年来,相同的方法已被安全地用于大规模生产胰岛素。

刺突是感染的关键

SARS-CoV-2依靠刺突蛋白来感染细胞。刺突是允许病毒进入我们细胞的关键。

像可伸缩工具一样,刺突可以从关闭的非激活状态切换到打开的激活状态。

当一个病毒颗粒上任意大约25个刺突激活时,刺突的三个“受体结合结构域”RBD暴露并被引发附着于ACE2,ACE2是在人的肺和气道细胞上发现的一种受体。

通过ACE2受体和刺突RBD之间的像锁与钥匙一样相互作用,病毒进入细胞,然后将其新宿主转化为冠状病毒制造者。

研究人员认为,如果能够找到阻碍刺突-ACE2相互作用的纳米抗体,他们可以防止病毒感染细胞。

纳米抗体让刺突失能,防止感染

为了找到有效的候选者,科学家们在Manglik实验室分析了一个最近开发的超过20亿个合成纳米体的文库。

经过连续多轮测试,在此期间他们实施了增强的标准来消除弱或无效的候选者,科学家们最终得到了21个纳米体,这些纳米体阻止了修饰过的刺突与ACE2相互作用。

研究人员做了进一步的实验,包括使用低温电子显微镜观察纳米体-刺突界面,结果表明,最有效的纳米体通过将其自身直接强有力地附着于刺突RBD来阻断加标-ACE2相互作用。这些纳米体的功能有点像覆盖RBD“钥匙”的护套,防止其插入ACE2“锁孔”。

巴黎Pasteur研究所Marco Vignuzzi实验室的病毒学家Veronica Rezelj博士,测试了三种最有希望的针对活SARS-CoV-2的纳米抗体,发现纳米抗体非常有效,即使在极低剂量。

这些最有效的纳米体中不仅充当RBD上的鞘,而且像分子老鼠夹一样,夹紧刺突使其处于闭合的非活动状态,这增加了额外的保护层,以防止刺突-ACE2相互作用导致感染。

从纳米体到AeroNabs

科学家们随后以多种方式设计了这种双作用纳米体,使其成为更有效的抗病毒药物。

在一组实验中,他们突变了 与刺突接触的纳米体的每一个氨基酸结构单元,发现两个特定的改变,其效力增加了500倍。

在另一组独立实验中,他们设计了一个可以将三个纳米体连接在一起的分子链。如上所述,每种刺突蛋白具有三种RBD,其中任何一种都可以附着于ACE2以使病毒进入细胞。

由研究人员设计的链接三纳米体确保如果一个纳米体自身附着于RBD,则另外两个纳米体将附着于剩余的RBD。他们发现,这种三纳米体比单独的纳米体强20万倍。

Walter说,“将三个强大的突变纳米体连接在一起时,结果超出了图表,它非常有效,超出了我们衡量其效力的能力。”

可以像气雾剂一样容易操作。

这种超强效的三部分纳米体结构形成了AeroNabs的基础。

在最后一组实验中,研究人员对这种三部分纳米体进行了一系列的应力测试,使其经受高温,将其变成耐贮存的粉末,并制成气雾剂。

这些过程中的每一个都对大多数蛋白质具有高度破坏性,但科学家证实,由于纳米抗体的固有稳定性,雾化形式的抗病毒效力没有损失,这表明气雾剂是一种有效的SARS-CoV-2抗病毒药物。

通过耐贮存的吸入器或鼻喷雾剂进行使用是可行的。


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参考文献

‘AeroNabs’ Promise Powerful, Inhalable Protection Against COVID-19

By Jason Alvarez


文章分类: 科技最前线
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