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T细胞受体万能钥匙在多种癌症类型中起作用

作者:Sewell来源:GEN

抗癌T细胞疗法与开锁有很多共同点,开锁是一项艰苦的工作,往往以失败告终。

每一个癌症,就像每一把锁,都是一个独特的挑战。可否有一种抗癌T细胞,它的工作原理就好像带着一把T细胞受体万能钥匙在多种癌症类型中起作用?

想象一下:一个T细胞配备了一个T细胞受体TCR,它绕过障碍物并参与一个共同的机制,也就是说,一个由不同类型的癌症形成的锁的共同机制。

在普通T细胞上还没有发现类似TCR的万能钥匙。但是在黏膜相关恒定T细胞,MAIT细胞上却发现了这种钥匙。

与普通的抗癌T细胞不知道如何处理涉及人类白细胞抗原HLA系统的分子锁不同,MAIT细胞有一个TCR,它与另一个细胞表面展示系统一起工作,即单形态MHCⅠ类相关蛋白MR1协同工作。

这项来自Cardiff大学的科学家的新发现,增加了发展泛癌、泛人群癌症免疫疗法的可能性。

抗肿瘤T细胞治疗的通常靶点是HLA系统,其个体差异很大。然而,MR1系统在人群中没有变化,这意味着它是一个非常有吸引力的免疫治疗新靶点。

目前基于TCR的疗法只能用于少数癌症患者。通过MR1限制性T细胞,进行肿瘤靶向治疗是一个令人兴奋的新领域,它提高了‘一刀切’癌症治疗的前景,这种单一类型的T细胞可以在人群中摧毁许多不同类型的癌症。

靶向来自MAIT细胞的TCR的MR1,识别并杀死大多数人类癌症类型,同时对非癌细胞保持惰性。

MR1限制性T细胞克隆介导了白血病的体内消退,提高了NSG小鼠的生存率。将TCR转移到患者的T细胞,可以杀死自体和非自体黑色素瘤。

这些发现为HLA无关的泛癌、泛人群免疫治疗提供了机会。

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图示 T细胞受体如何通过不变的MR1分子实现泛癌细胞识别。 [Andrew Sewell, Cardiff University]

图中显示了实验中设计的带有新TCR的T细胞,可以杀死肺、皮肤、血液、结肠、乳腺、骨骼、前列腺、卵巢、肾脏和宫颈癌细胞,而忽略了健康细胞。

为了在体内测试这些细胞的治疗潜力,研究人员将能够识别MR1的T细胞注射到带有人类肿瘤和人体免疫系统的小鼠体内。

实验显示癌症清除结果令人鼓舞,这些结果与在类似的动物模型中使用传统嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法获得的结果相当。

Cardiff小组还显示,黑色素瘤患者的T细胞经修饰表达这种新的TCR,不仅可以破坏患者自身的癌细胞,而且可以破坏实验室中其他患者的癌细胞,而不管患者的HLA类型如何。

在目前批准的癌症T细胞疗法中,免疫细胞被移除、修改,并返回患者血液中寻找和破坏癌细胞。这种疗法最广泛使用的版本,CAR-T细胞疗法,是针对每个病人的个性化治疗。

它只针对少数类型的癌症,而对于占绝大多数癌症的实体肿瘤却没有成功。

结合新发现的MR1靶向TCR的T细胞疗法,可以克服目前CAR-T细胞疗法的局限性。为了实现这一可能性,Cardiff团队进行了实验,以确定新的TCR区分健康细胞和癌症的精确分子机制。

与粘膜相关的恒定T细胞不同,TCR对靶细胞的识别与细菌负荷无关。

此外,MR1的维生素B相关代谢物配体浓度依赖性增加降低癌细胞TCR识别率,这表明识别是通过感知癌细胞的代谢物来实现的。

换言之,研究人员认为TCR可能通过感知细胞代谢的变化而起作用,这些变化导致MR1在癌细胞表面呈现不同的代谢中间产物。

Cardiff小组希望在今年年底进行进一步的安全性测试后,在患者身上试验这种新方法。

目前进行的安全性测试的一个重要方面是,进一步确保用新TCR修饰的杀伤性T细胞只识别癌细胞。


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参考文献

“Skeleton Key” T-Cell Receptor Works across Multiple Cancer Types