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肠道菌群在直肠癌中的作用机理和临床应用

来源:Nature作者:Jun Yu

关键点

肠道微生物群是由大量与宿主肠道细胞相互作用的微生物组成,能够影响胃肠道的免疫和代谢。

根据实验证据,肠道微生物群参与了大肠癌的形成、发展及其对治疗的反应。

在直肠癌患者中可检测到大量特异性细菌,可作为疾病筛查、预测和治疗反应的生物标志物。

肠道微生物群的调节是提高治疗效果和减少CRC治疗不良反应的一个有前途的方法。

未来的研究应该寻找调节肠道微生物群的最佳方法,并通过临床试验来研究其短期和长期效益。

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微生物群与结直肠癌发病机制的关系。


与直肠癌相关的肠道微生物

厌氧消化链球菌P. anaerobius       与TLR2和TLR4相互作用,激活SREBP-2和AMPK信号,诱导氧化损伤,促进胆固醇合成和细胞增殖。

核梭杆菌F. nucleatum    FadA   调节钙黏蛋白/β-连环蛋白信号,提高LEF/TCF, NF-κB, Myc和Cyclin D1的表达,诱导细胞增殖。

                                     Fap2   绑定到Gal-GalNAc,与TLR4相互作用,诱导microRNA-21和NF-κB表达,激活β-catenin信号通路

肠毒素脆弱杆菌Enterotoxigenic B. fragilis     B. fragilis toxin, Fragilysin   提高IL-1的产量,E-钙粘蛋白裂解,激活STAT3和β-连环蛋白信号,诱导Th-17免疫应答.

遗传毒性大肠杆菌Genotoxic E. coli               Colibactin                         磷酸化H2AX病灶形成。


直肠癌CRC是最常见的癌症之一,在全球范围内,它在所有癌症中的发病率和死亡率均居第三和第二位。在靠近直肠上皮的地方,肠道微生物包括大量的与宿主细胞相互作用的微生物,以调节许多生理过程,如能量收获、代谢和免疫应答等。

测序研究揭示了直肠癌患者的微生物组成和生态变化,而动物模型的功能研究则明确了几种细菌在直肠癌发生中的作用,包括核梭杆菌和某些大肠埃希菌和脆弱类杆菌。

直肠是人体内含有数量最多的细菌群落的器官之一,其微生物数量比胃肠道其他部分高出几个数量级。细菌主要由厚壁菌和类杆菌组成。结直肠中含有不太丰富的门,包括蛋白质细菌、放线菌、梭杆菌和疣菌。

由于大量微生物接近上皮细胞,大肠菌群已被证明有助于结直肠肿瘤形成。

结直肠癌是世界上第三常见的癌症,它是由遗传、生活方式和环境因素相互作用引起的。据估计,遗传因素可占所有直肠癌的35%,而约5%的癌症发生在已知的遗传易感综合征背景下。

这表明生活方式和环境作为主要疾病决定因素的重要性。

微生物在直肠癌发生过程中的重要性被许多证据所证实。早期的数据来自Apcmin/+基因小鼠模型,在该模型中,居住在无菌条件下的小鼠与传统条件下的小鼠相比,发生的肠道肿瘤较少。

此外,我们最近证明,将结直肠癌患者的粪便转移到两种不同的小鼠模型上,可以促进肠道癌变。这证明了结直肠癌微生物群的致癌特性,并提出了潜在的微生物致癌核心。

功能研究表明,几种细菌,包括肠毒素类杆菌、遗传毒性大肠杆菌和厌氧消化链球菌Peptostreptococcus anaerobius,可通过激活Th17细胞应答、诱导直接DNA损伤和诱导胆固醇生物合成,来促进结直肠癌的发生。

研究人员也观察到几种细菌对结直肠肿瘤与临床感染之间的影响。

在此背景下,我们进行了大量的人类宏基因组研究,以描述临床队列中粪便和粘膜样本中的结直肠癌微生物群。

结直肠癌微生物群呈现出一种失调状态,总体细菌丰富度和多样性降低,而梭杆菌属、消化链球菌属、细小单胞菌属和卟啉单胞菌属的细菌数量显著增加。

值得注意的是,其中一些细菌的丰度是高度相关的,形成了一个强大的共生网络,这种网络只出现在结直肠癌患者身上。

有趣的是,这些细菌中的许多是已知的口腔微生物群成员,存在于人类口腔微生物群数据库中,与牙周病有关。这表明口腔肠道易位途径可能与肠道癌变有关。

这与最近的一项研究相呼应,该研究显示,肠道异位定植与口腔细菌之间存在病理性炎症。此外,我们最近的亚基因组研究已经确定了结直肠癌患者的病毒组特征,表明这种微生物群落在结直肠癌发生中的潜在作用。

核梭杆菌Fusobacterium nucleatum是结直肠癌中被广泛研究的细菌之一。独立的研究已经证实核梭状芽胞杆菌在癌组织中更为丰富。

后续研究表明,核梭状芽胞杆菌通过粘附癌细胞,并通过其Fap2蛋白调节免疫细胞,可以促进肠道肿瘤的发生。

该菌还可改变肿瘤微环境,激活β-catenin肿瘤通路,诱导microRNA-21表达。除了原发性肿瘤外,核梭状芽胞杆菌还可以刺激Toll类受体4(TLR4)产生不同的microRNA和自噬途径,改变患者的化疗反应。

此外,最近的一项研究也揭示了梭杆菌在远处转移病灶中的存在,从而提示梭杆菌在结直肠癌转移中的作用。抗生素治疗小鼠结肠癌异种移植物减少细菌负荷、癌细胞增殖和整体肿瘤生长。

这些发现表明,梭杆菌可能与原发性肿瘤细胞一起,作为转移组织定植的一部分,传播到远处。这进一步证明,我们的先天免疫可以与肠道微生物群相互作用,以控制肠外癌的进展。

最后,梭形杆菌的肿瘤水平增加与一些临床和组织学参数相关,包括较低的T细胞浸润、近端肿瘤位置、晚期疾病阶段和较差的患者存活率。

上述细菌与结直肠癌的联系导致了癌症中的α-细菌假说,即某些致癌细菌可能重塑微生物群落,改变粘膜微环境,导致癌症的形成。

在结直肠癌发生过程中,假定的细菌可能通过引起上皮DNA损伤, 成为引发癌症的驱动因素。随后的生态位变化可能会使相对较差的定殖者、细菌携带者在肿瘤微环境中生长出其他细菌。

这些其他成员可以促进或抑制致癌过程,但代表疾病的后果,而不是致病因素。

这些科学发现将为在不久的将来,在临床上为将肠道微生物群用于直肠癌治疗铺平道路。

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肠道微生物群在结直肠癌中的潜在临床应用。


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参考文献

Gut microbiota in colorectal cancer: mechanisms of action and clinical applications

Sunny H. Wong & Jun Yu


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