健康的糖尿病洞穴鱼之谜

作者：Riddle来源：Nature

墨西哥的洞穴盲鱼生活在黑暗的洞穴，具有挑战性的环境塑造了他们的进化。Riddle等人揭示了该类鱼令人惊讶的调节糖代谢方式，这一发现有可能有助于我们理解人类的糖尿病。

血糖调节对身体正常运转至关重要。在人类中，这是由一个由荷尔蒙和神经肽分子介导的几个器官相互作用的复杂网络来实现的。饭后，血糖水平上升，胰腺β细胞释放胰岛素。胰岛素与肝脏、肌肉和脂肪细胞表面的受体结合，刺激它们从血液中吸收葡萄糖，从而使血糖水平恢复正常。相反，如果血糖水平下降，例如在两餐之间，胰腺α细胞释放出胰高血糖素，它刺激肝脏分解葡萄糖聚合体的储备，称为糖原。葡萄糖再次释放到血液中，血糖水平恢复正常。

这些互动中的干扰因素会引起严重的代谢障碍，如糖尿病，导致高血糖和一系列的有害影响。

在I型糖尿病中，β细胞被免疫细胞破坏，而胰岛素不产生。在II型糖尿病中，胰岛素产生，但它的水平太低，或者没有被目标组织识别。这种胰岛素反应的缺乏被称为胰岛素抵抗。

尽管对糖尿病的研究主要集中在哺乳动物系统上，但其他生物可能对这种情况提供了新的视角。

洞穴鱼确实显得与众不同，其皮肤呈现白斑粉红，脸部没有眼睛（图1）。

这些特征提醒了Riddle，这些鱼可能有非同一般的代谢适应性，以应对无光和食物贫瘠的环境。

洞穴鱼进化出了与河流中其他同类物成员不同的行为和生理特征。

与河流中的其他同类相比，洞穴鱼更肥，由于较大的脂肪储备；它们能够更好地应付饥饿；有较低的耗氧和代谢率；其代谢中没有的昼夜规律变化使他们能够节省27%的能源使用量。

Riddle和他的同事现在揭示了一种令人意外的新陈代谢。洞穴鱼的血糖水平高于河流中该物种的其他同类。

研究表明，洞穴鱼抗胰岛素，有胰岛素受体突变，由insra基因编码，该突变不结合和转换胰岛素信号。

这种突变通常是由亮氨酸取代的氨基酸残基脯氨酸，这与引起人类糖尿病和健康问题的变化是相同的。

为了研究鱼的这种突变的效果，作者采用CRISPR–CAS基因编辑技术生成携带突变的insra基因的斑马鱼（Danio rerio）。

但结果是明确的：如果insra母系和父系遗传复制的基因都发生了突变，鱼将产生胰岛素抵抗和肥胖。

鉴于人类已知的这种突变，胰岛素抵抗是有道理的，但是体重增加是令人费解和出乎意料的，因为胰岛素是一种生长激素。

在人类和啮齿类动物中，缺乏功能性胰岛素受体与生长迟缓和低脂肪有关。

这是否意味着胰岛素信号在鱼类和哺乳类中扮演着不同的角色？

斑马鱼和墨西哥洞穴鱼类的胰岛素受体基因有两个版本，称为insra和insrb。这就提出了一个问题：为什么insrb编码的受体不补偿由insra突变编码的非功能性受体？

在斑马鱼中，两个受体在控制生长和糖代谢中角色有重叠，但他们对脂质代谢的影响相反，insra编码的受体促进脂肪合成。

然而，洞穴鱼和基因编辑的斑马鱼，insra基因发生突变，使体重增加更令人费解。

也许最奇怪的发现之一是洞穴鱼的寿命超过14年，与河流里的其他居民形态相似。

此外，他们表现出较少的年龄相关的组织衰退的迹象。

葡萄糖与蛋白质结合，称为糖化反应，血糖升高会损害组织，这与糖尿病患者的一系列健康问题有关。

然而，洞穴鱼没有高水平的糖化蛋白质，所以他们必须进化出一种代偿机制。

一个用来揭示这一机制的方法：研究洞穴鱼，用基因编辑来纠正insra基因突变。

作者进一步的基因分析揭示了导致葡萄糖升高现象的机制的复杂性。

研究墨西哥洞穴鱼的好处是，洞穴鱼和河流中的其他鱼类可以交配。

因此，作者研究了高葡萄糖性状的遗传模式，发现insra不是**的基因。在杂交组合的后代，所有高血糖的鱼都有洞穴鱼insra突变基因。

然而，一些带有这种突变的鱼没有高血糖，表明insra突变是必要的，但不足以改变血糖调节。其他相关基因的鉴定可能揭示了体重增加现象。

在墨西哥大约有30个洞穴是洞穴鱼类群落的家园。

其中一些种群是由河流古居民独立繁殖起来的。作者比较了三个洞穴鱼类种群：两个来自Tinaja和Pachó洞穴，它们在同一山脉，第三个来自另一座山脉的Molino洞穴。

作者发现，所有这些种群有很高的血糖水平，但只有那些来自Tinaja和Pachó洞穴的鱼有insra突变。

来自Molino的鱼有另一种工作机制。作者的分析表明，在这些鱼中，胰岛素信号通路也没有受到影响，这些鱼也含有大量的糖化蛋白。

Molino洞穴鱼一直存活在实验室13年以上，这表明他们也能处理好其代谢异常。

这种特殊的血糖失调的进化过程，通过不同洞穴鱼类的不同机制，在物种适应性方面似乎是反直觉的。什么补偿了这个令人惊讶的进化路径？

作者认为高脂肪储备可能有助于鱼类在长期的食物匮乏中生存。

然而，也许还有别的东西在起作用。洞穴可能不像看上去那样的食物贫乏。在Tinaja洞（Riddle调查的群种的家园），洞穴鱼以高碳含量的泥浆为食。

此外，有相当比例来自Tinaja和Pachó洞穴的鱼只有一个insra突变版本拷贝。

如果一个有益的突变并没有在整个种群中传播，一种可能的解释是，突变在种群历史上相对较晚。

这意味着早期穴居定居者没有得到脂肪和饥饿抵抗的好处。

随着对不同洞穴鱼类种群进化中代谢和适应性变化的进一步探索，激动人心的时刻即将到来，这些研究可能揭示了导致这一显著代谢适应的潜在进化力量。

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参考文献

The healthy diabetic cavefish conundrum